In Berlin geboren, begann Kurt Sethe schon als Primaner privat bei Adolf Erman Ägyptologie zu studieren. Nach seiner Schulzeit wurde er an der Berliner Universität zunächst für ein Jura-Studium immatrikuliert; im Wintersemester 1888 wechselte er offiziell das Studienfach. 1892 wurde Sethe bei Erman mit einer Arbeit zum Aleph prostheticum promoviert. Zwischen 1899 und 1903 erschien das für seine grammatischen Arbeiten bedeutungsvollste Werk über das ägyptische Verbum. Nach dem Weggang von Richard Pietschmann (dem Nachfolger Heinrich Brugschs auf dem ägyptologischen Lehrstuhl in Göttingen) wurde Kurt Sethe im Jahre 1900 erst außerordentlicher, 1907 dann ordentlicher Professor für Ägyptologie an der Universität Göttingen. 1923 wurde er als Nachfolger Adolf Ermans nach Berlin berufen. Zwei Jahre vor seinem Tode wurde Sethe, der bereits seit 1919 korrespondierendes Mitglied der Bayerischen Akademie der Wissenschaften war, Mitglied der Preußischen Akademie der Wissenschaften.
Seit Gründung der akademischen Kommission zur Herausgabe des Wörterbuchs der ägyptischen Sprache 1897 gehörte Kurt Sethe mit Adolf Erman und Hermann Grapow zu den führenden Köpfen des Unternehmens und blieb ihm bis zu seinem Tode auf das engste verbunden. In den Jahren 1904-1905 hielt er sich für mehrere Monate zur Aufnahme und Kollation von Texten für das Wörterbuch-Projekt in Luxor und Kairo auf. Die damals entstandenen 27 Abschriftenhefte bilden heute einen besonders kostbaren Schwerpunkt des Textarchivs des Altägyptischen Wörterbuches. Aus Sethes Mitarbeit am Wörterbuch der ägyptischen Sprache entstanden auch seine maßgebliche Edition der altägyptischen Pyramidentexte und die von ihm bearbeiteten Bände der "Urkunden des ägyptischen Altertums".